Wanneer een ziekteverwekker (bacterie of virus) ons lichaam binnendringt, komt het immuunsysteem in actie. De bacteriën worden hoofdzakelijk herkend en onschadelijk gemaakt door B-cellen en macrofagen. Virussen bevinden zich grotendeels in een gastheercel. Deze virusgeïnfecteerde lichaamscellen worden hoofdzakelijk herkend en onschadelijk gemaakt door Tkiller-cellen. Wanneer een bacterie is binnengedrongen kan deze worden herkend door een B-cel. De B-cel verhuist met de ziekteverwekker naar een lymfeklier. Daar wordt een kloon gevormd van B-cellen met dezelfde type receptoren. Deze kloon van B-cellen, en de antistoffen die ze produceren, verhuizen weer naar de plek van de infectie. Antistoffen kunnen dan binden aan het antigeen van de ziekteverwekker. Een macrofaag is in staat het antigeen-antistof complex te herkennen en vervolgens te fagocyteren. Wanneer virussen zijn vrijgekomen uit de gastheercel kunnen ze door een Tkiller-cel worden herkend. De Tkiller-cel verhuist vervolgens naar een lymfeklier waar selectieve klonering plaatsvindt. De zo ontstane kloon van Tkiller-cellen verhuist weer naar de virusgeïnfecteerde cellen. Indien een Tkiller-cel met zijn receptor bindt aan het door MHC gepresenteerde viraal antigeen dan kan deze cel de geïnfecteerde cel ‘lekprikken’. Indien hierbij nog virussen vrijkomen kunnen hiervoor antistoffen worden gevormd waarna het antigeen-antistof complex door een macrofaag kan worden herkend en vervolgens gefagocyteerd.

Verkort scenario
In deze stap ontdekken leerlingen de specifieke functie van het immuunsysteem en gaan ze na waarom deze functie moet worden vervuld. Leerlingen weten waarschijnlijk al dat het immuunsysteem ons beschermt tegen ziekteverwekkers zoals bacteriën en virussen. Omdat de meeste leerlingen waarschijnlijk niet zullen weten waarom je ziek wordt van bacteriën en virussen legt de docent dit uit. Virussen hebben een gastheercel nodig om zich te vermeerderen. Ze kruipen dus in lichaamseigen cellen, vermeerderen zich daar en komen vervolgens weer vrij en brengen zo schade toe aan de lichaamscellen. Bacteriën daarentegen kruipen niet in de lichaamscellen maar scheiden gifstoffen uit die onze cellen kunnen beschadigen. De docent vraagt vervolgens aan leerlingen of we niet kunnen voorkomen dat de ziekteverwekkers ons lichaam binnendringen. We verwachten dat leerlingen zich realiseren dat we middels hygiënische maatregelen (bijvoorbeeld wassen) en lichamelijke barrières (zoals de huid, slijmvliezen, hoesten, niezen etc.) gedeeltelijk kunnen voorkomen dat ziekteverwekkers ons lichaam binnendringen. Maar waarschijnlijk zullen leerlingen zich ook realiseren dat bijvoorbeeld door wondjes in de huid er toch altijd weer ziekteverwekkers deze barrières kunnen passeren. De docent geeft vervolgens aan dat het de functie van het immuunsysteem is deze binnengedrongen ziekteverwekkers onschadelijk te maken.

Resultaten geïllustreerd en samengevat
Het onderwijsleerproces is verlopen zoals we hadden verwacht. Leerlingen noemen de volgende manieren om te voorkomen dat ziekteverwekkers ons lichaam binnendringen: steriel maken, afsluiten door de huid, slijmvliezen, hoesten, wassen en maagzuur. Ze realiseren zich ook tijdens de klassikale evaluatie dat deze maatregelen niet volledig kunnen voorkomen dat ziekteverwekkers bij ons binnendringen (protocol 1).

Protocol 1: Klassikale evaluatie stap 1
D. Kunnen we met de barrières het nu helemaal voorkomen? Ik zie mensen nee schudden, maar waarom niet?
PB. Nou je wordt toch altijd weer ziek, dus
D: Ja, je wordt toch af en toe weer ziek, maar hoe zou dat kunnen dan?
JD: Er zit altijd wel een foutje in een huid, een wondje of zo.

Verkort scenario
In deze stap gaan leerlingen na hoe eenmaal binnengedrongen bacteriën en virussen onschadelijk kunnen worden gemaakt. Daarbij stelt de docent voor om eerst een oplossing te bedenken voor het onschadelijk maken van bacteriën en vervolgens voor deze oplossing na te gaan of deze ook effectief is voor virussen. Hiermee wordt voorkomen dat leerlingen voortdurend aan twee problemen tegelijkertijd moeten werken. In tabel 2 staan de oplossingen en nadelen waarvan we verwachten dat leerlingen deze zullen overwegen.

Tabel 2: Verwachte en feitelijk bedachte oplossingen en nadelen voor stap 2

We verwachten dat leerlingen na afweging van alternatieven uiteindelijk uitkomen op een soort eetcel. Een eetcel eet de bacterie op en verteert hem (figuur 1). De bacterie hoeft zo niet uit het lichaam te worden verwijdert, maar is wel definitief onschadelijk gemaakt en de gifstoffen van de bacterie komen zo niet vrij. Een eetcel heeft echter, evenals de andere oplossingen, als nadeel dat ook lichaamseigen materiaal ook kan worden aangepakt. We verwachten dat leerlingen dit nadeel onderkennen en in de volgende stap zal dan ook worden nagegaan hoe dit kan worden voorkomen. Waarschijnlijk realiseren leerlingen zich ook dat virusgeïnfecteerde cellen op deze manier niet onschadelijk kunnen worden gemaakt, immers een eetcel kan lichaamscellen die in een hecht weefselverband liggen er niet tussenuit eten. De docent geeft vervolgens aan dat het onschadelijk maken van virussen in een latere stap aan de orde zal komen. In deze stap 2 zal de docent de leerlingen vertellen dat de eetcel inderdaad bestaat en macrofaag wordt genoemd en dat het proces van opeten en verteren wordt aangeduid met fagocytose. Vervolgens wordt er kort ingegaan op de rol van enzymen bij de fagocytose.

Feitelijk onderwijsleerproces geïllustreerd en samengevat
Het onderwijsleerproces is grotendeels verlopen zoals verwacht. Alle groepjes komen veelal via afweging van de verwachte alternatieven uit op een eetcel, en onderkennen dat een dergelijke cel ook gevaarlijk kan zijn voor lichaamseigen cellen (zie tabel 2). Protocol 2 laat zien hoe leerlingen van groep 3 middels afweging van alternatieven uitkomen op een soort eetcel.

Protocol 2: Groepsbespreking groep 3 over stap 2
CL: Ik had door cellen die de ziekteverwekkers meenemen en uit het lichaam verwijderen, volgens mij heb jij dat ook trouwens.
JT: Nee, ik heb niet dat ze uit het lichaam worden verwijderd. Gewoon inkapselen zeg maar. Een muur er omheen bouwen. En jij?
KE: Bij mij moeten ze er ook uit. Met iets wat het dan omsluit en dan er uit gaat, ik weet niet helemaal hoe ze dat voor elkaar kunnen krijgen.
JT: Maar het nadeel is dat ze nog door het hele lichaam heen moeten.
KE: Ja en als ze (bacteriën: F.J) ook maar half vermenigvuldigd zijn, dan heb je er wel veel nodig in ieder geval.
CL: Wat had jij voor nadeel?
JT: Dat ze in je lichaam blijven zitten. Als je ze alleen maar inkapselt.
CL: Maar zou er dan niet iets in kunnen zitten dat het dan afbreekt zodra het ingekapseld is? Dat daar iets, een stofje inzit wat het dan af kan breken?
JT: Ja maar dan weet ik niet of dat kunstmatig zou moeten zijn.
KE: Geen idee! Hoe maak je zo iets?
JT: Dat weet ik niet.
CL: Misschien is er wel een ander stofje wat er dan in kan. Wat breekt een ding af? Hoe zou je dat kunnen afbreken?
JT: Dat weet ik niet.
KE: Maar ze zijn zo wel onschadelijk. We hebben dus eigenlijk allemaal insluiten door een bepaalde cel en dan moet het verwijderd worden.
CL: Ja.
JT: Bij mij blijven ze d’r in zitten.
KE: Maar nog altijd door ‘bepaalde’ cellen.
CL: Ja dat vind ik ook zo vaag, bepaalde cellen, dat bepaalde.
JT: Ja.
CL: Vind ik trouwens ook wel een goeie, gewoon dat ze erin blijven en dat die cel die omsluit zelf iets kan doen waardoor ze afgebroken worden of zo.
KE: Kan ook, je kan ook iets erbij doen.
JT: Ja maar hoe moet je je dat voorstellen? Dan moet er dus iets in de cel zitten wat dan wel, want de bacterie blijft dan.., komt eigenlijk niet in de cel. Hij blijft, ja hij wordt omsloten, dus hij zit er niet helemaal in, maar dan moet er dus wel een stofje zijn wat er wel weer uit kan naar die bacterie toe, wat wel die cel kan verlaten maar dan ook alleen naar die bacterie gaat en niks verder aantast.

Verkort scenario
In deze stap gaan leerlingen na hoe kan worden voorkomen dat lichaamseigen materiaal wordt gefagocyteerd. We verwachten dat leerlingen inzien dat hiervoor een vorm van herkenning door de macrofaag noodzakelijk is. Dit herkenningsprobleem bestaat eigenlijk uit twee deelproblemen: ‘wat moet de macrofaag herkennen?’ en ‘hoe herkent de macrofaag het?’. Wij verwachten dat leerlingen tijdens de groepsbespreking herkenning van structuren op de ziekteverwekker zullen overwegen maar deze oplossing zullen verwerpen. Ze zullen zich namelijk waarschijnlijk realiseren dat er heel veel verschillende bacteriën en virussen zijn en dat er dan dus ook heel veel verschillende herkenningsstructuren nodig zijn. Waarschijnlijk zullen leerlingen tijdens de groepsbespreking dan ook uitkomen op een macrofaag die alles fagocyteert behalve wanneer het wordt herkend als lichaamseigen materiaal (tabel 3).

Tabel 3: Verwachte en feitelijke bedachte oplossingen en nadelen voor stap 3

Lichaamseigen herkenning heeft echter een zwaarwegend nadeel dat voor leerlingen waarschijnlijk pas duidelijk wordt als ze over meer gedetailleerde informatie beschikken over de wijze waarop een macrofaag iets herkent. Deze informatie wordt hen tijdens de klassikale evaluatie aangeboden. Ze leren dan dat structuren die herkend worden antigenen heten, en de structuren waarmee de macrofaag antigenen herkend eiwitten zijn en receptoren worden genoemd. De herkenning is specifiek, dat wil zeggen een receptor herkent maar een type antigeen (figuur 1). Waarschijnlijk realiseren leerlingen zich ook dat specifieke herkenning nodig is omdat anders de kans op fouten bij de herkenning veel groter is.

Leerlingen realiseren zich dan waarschijnlijk ook het nadeel van lichaamseigen herkenning. Ze weten receptoren eiwitten zijn en de informatie voor de aanmaak van deze eiwitten ligt dus op het DNA ligt van de macrofaag. Nu kan DNA muteren en de receptoren kunnen dus veranderen. Indien een macrofaag lichaamseigen materiaal zou herkennen zou elke verandering in de receptor er toe leiden dat de macrofaag lichaamseigen materiaal niet meer herkent en dus fagocyteert. Leerlingen realiseren zich dan waarschijnlijk ook dat bij herkenning van de ziekteverwekker dit nadeel zich in veel minder mate voordoet. Mutaties kunnen weliswaar leiden tot verandering van de receptor maar zijn slechts zelden fataal, alleen in het uitzonderlijke geval wanneer dit leidt tot een receptor die lichaamseigen materiaal kan herkennen. We verwachten dat leerlingen dus begrijpen waarom macrofagen de ziekteverwekker herkennen, ondanks het belangrijke nadeel dat dan voor heel veel verschillende antigenen receptoren zullen moeten worden aangemaakt (zie stap 4).

Resultaten geïllustreerd en samengevat
Het onderwijsleerproces grotendeels verlopen zoals verwacht. Alle groepjes onderkennen het nadeel van herkenning van de ziekteverwekker en kiezen tijdens de groepsbespreking, zoals verwacht, voor structuurherkenning van lichaamseigen materiaal (tabel 3). In protocol 3 wordt dit voor groep 2 geïllustreerd.

Protocol 3: Groepsbespreking groep 2 stap 3
NR: Nou wat zijn de verschillende oplossingen?
JA: Nou, ik heb dus dat die bacteriën een eigen structuur hebben waaraan ze herkend kunnen worden. En waardoor die macrofaag ook weet of het een slechte cel is of een goede.
JD: Ja of gewoon, hij herkent alles wat qua vorm en uiterlijk van zichzelf is, en alles wat er niet aan voldoet, vernietigt ie gewoon. Denk ik.
JA: Zou kunnen.
NR: Is het niet heel sterk, of ja, dat ie dan alles kent van z’n eigen? En hoe herkent hij?
JA: Door de uiterlijke structuur van de cel.
PS: Zou het niet zo zijn dat het gewoon een enzym is en dat hij het DNA kan aflezen van eigen cellen.
JA: Dat zou een stuk gemakkelijker zijn.
PS: En dan kan hij verschil maken tussen: dit is van me eigen en dat is vreemd
JA: Ja dat zou makkelijk zijn.
JD: Nee, dat is het volgens mij toch ook niet, want hij kan niet in de cel het DNA aflezen. Dan is de cel al kapot.
NR: Dat klopt. Dus dan moet het toch op de buitenkant gedaan worden. Aan de structuur dus.
JA: Ja, maar dan moet wel zo’n macrofaag verdomd veel dingen weten, tenminste kunnen herkennen. Want daar zijn me toch veel bacterieën.
NR: Probleem. Nadeel.
JA: Ja, een groot nadeel
NR: Tsja. Dus door structuur, en dan verder. Hoe krijgt ie dat voor elkaar?
JA: Geen idee.
JD: Kweenie, misschien kan een macrofaag zijn eigen cellen wel herkennen? En als ie dan een andere cel heeft die hij niet kan herkennen, dat ie die dan vernietigt. Van je eigen cellen heb je er minder verschillend.

In de klassikale evaluatie, nadat leerlingen informatie hebben gekregen over receptoren en antigenen, blijken ze zich echter ook bewust van het nadeel van lichaamseigen herkenning (protocol 4)

Protocol 4: Klassikale evaluatie stap 3 
(D=docent)
D: Wanneer ontstaat er hier (wijst op het bord naar herkenning van lichaamseigen materiaal) een groot probleem?
AK: Ja, als je eigen cellen bijvoorbeeld veranderen.
D: Als je eigen cellen veranderen, want dan?
AK: Dan kan het immuunsysteem jouw ook aanvallen.
D: Ja dus als je eigen cellen veranderen dan heb je een probleem, want dan vreet ie ze op, maar dat is beperkt want hij vreet alleen maar die cellen op die veranderd zijn.
AK: Of de macrofaag verandert.
D: Precies, kijk. Als die macrofaag, als deze receptor verandert, stel nou dat door een foutje hij zoiets krijgt ja. Dan herkent ie hem niet meer en dan vreet ie alles op wat ie tegenkomt. Waarom is dit probleem minder groot hier (wijst op het bord naar herkenning ziekteverwekker).
JD: Dan laat ie op z’n hoogst die bacterie zitten.

Analyse van de resultaten van de toepassingsvragen (tabel 1) en de protocollen wijzen uit dat alle leerlingen de gewenste kennis behorend bij deze stap hebben verworven.

Verkort scenario
Een macrofaag kan dus pas een ziekteverwekker onschadelijk maken nadat deze specifiek is herkend. Specifieke herkenning van ziekteverwekkers heeft echter als nadeel dat voor vele miljoenen verschillende antigenen receptoren moeten worden aangemaakt. In stap 4, de meest complexe stap uit de lessenserie, gaan leerlingen na hoe deze diversiteit aan receptoren kan worden gegenereerd. Nu blijken macrofagen niet zelf in staat te zijn voor ieder antigeen een receptor aan te maken. Herkenning van antigeen wordt dan ook grotendeels ‘uitbesteed’ aan zogenaamde B-cellen. Deze B-cellen maken receptoren die het celoppervlak kunnen verlaten (figuur 1). Deze uitgescheiden receptoren worden antistoffen genoemd. Met de specifieke zijde (‘kop’) herkennen deze antistoffen antigenen op bacteriën. Met de andere kant (de ‘staart’) kunnen ze binden aan speciale receptoren die deze staarten van antistoffen kunnen herkennen, waarna de macrofaag de ziekteverwekker (inclusief antistof) kan fagocyteren (figuur 1). Deze taakverdeling kan niet functioneel worden verantwoord voor leerlingen, maar kan wel evolutionair worden verklaard (Langman, 1989). Deze verklaring is echter te complex voor leerlingen. De geschetste taakverdeling wordt dan ook leerlingen tijdens de klassikale introductie verteld. Het probleem dat leerlingen krijgen voorgelegd voor de groepsbespreking wordt dan ook: hoe kan voor ieder antigeen door B-cellen een antistof worden aangemaakt?

We verwachten dat leerlingen als oplossing voor dit probleem, evenals veel immunologen in het verleden varianten bedenken van een (Lamarckiaans) instructiemechanisme (tabel 4) (Janssen & Verloop, 2003). De B-cel zou dan kunnen herkennen welk type antistof moet worden gemaakt en maakt deze volgens gericht aan. Anders gezegd, het antigeen ‘instrueert’ de B-cel welke antistof moet worden gemaakt. De leerlingen geven waarschijnlijk de voorkeur aan een gericht instructiemechanisme waarbij informatie over de vorm van het antigeen wordt afgelezen door een soort vervormbare receptor op de B-cel, waarna deze informatie wordt vertaald in een DNA-code in de B-cel, die vervolgens antistoffen van het juiste type kan gaan aanmaken. Leerlingen zullen daarbij waarschijnlijk wel een voorziening bedenken om te voorkomen dat antistoffen voor lichaamseigen materiaal worden aangemaakt.

Tabel 4: Verwachte en feitelijk bedachte oplossingen en nadelen voor stap 4

Nu werken B-cellen in werkelijkheid niet volgens een instructiemechanisme. Dit is namelijk onmogelijk omdat in dit geval informatie over de vorm van een antigeen van de bacterie moet worden vertaald in een DNA-code van een B-cel die dan pas de geschikte receptoren (eiwitten) kan aanmaken. Leerlingen worden in de klassikale evaluatie dan ook uitgenodigd de informatieoverdracht van antigeen naar DNA te doordenken en komen vervolgens waarschijnlijk ook tot de conclusie dat dit niet mogelijk is. De docent kan vervolgens vragen aan leerlingen hoe dan toch voor ieder antigeen een antistof aanwezig kan zijn als je niet gericht kan aflezen welke je nodig hebt. Leerlingen zullen zich dan waarschijnlijk wel realiseren dat antistoffen moeten worden gemaakt door een soort (Darwiniaans) variatie-selectiemechanisme. Er worden blind een heleboel verschillende receptoren aangemaakt waarna de ‘juiste’ receptor wordt geselecteerd door het antigeen van de bacterie, waarna er vervolgens heel veel antistoffen van het juiste type kunnen worden aangemaakt.

Leerlingen zullen echter dit mechanisme om verschillende redenen onwaarschijnlijk vinden. Zo blijft onder meer onduidelijk hoe dan voor ieder antigeen het juiste DNA voor de productie van de juiste antistoffen kan worden aangemaakt. Er zal dus een plausibel mechanisme moeten worden bedacht waarmee in principe voor ieder antigeen het juiste DNA voor de bijpassende antistof kan worden gemaakt. We verwachten dat leerlingen wanneer ze worden gestimuleerd hierover na te denken gewoon blind aanmaken van DNA onwaarschijnlijk zullen vinden. De kans dat zo een code ontstaat voor een functioneel antistof is uiterst klein, bovendien kunnen er zo ook antistoffen tegen lichaamseigen materiaal worden gemaakt. Vervolgens kan leerlingen worden verteld dat vanwege de beperkte capaciteit van ons genoom het onmogelijk is alle genen voor de productie van miljoenen verschillende type antistoffen bij de geboorte al kant en klaar aanwezig te hebben.

Maar hoe kan dan voor ieder antigeen de juiste antistof worden aangemaakt als: a) benodigde genen niet al van te voren aanwezig kan zijn; b) het benodigde DNA niet gericht kan worden aangemaakt; c) blind aanmaken van DNA tot onvoldoende functionele antistoffen leidt. De feitelijke oplossing voor dit probleem zullen leerlingen waarschijnlijk niet zelf kunnen bedenken. Zij hebben namelijk geleerd bij moleculaire genetica dat 1 gen bestaat uit 1 stuk aangesloten DNA dat codeert voor 1 eiwit. Ook bij antistoffen codeert 1 gen voor 1 eiwit, maar het gen voor het eiwit is niet al compleet aanwezig in het DNA maar wordt samengesteld uit een drietal stukjes DNA (gendelen) (figuur 2). B-cellen ontstaan door deling van stamcellen in het beenmerg. Een stamcel bevat alle gendelen voor het maken van antistoffen (A1A2A3..B1B2B3…C1C2C3…) etc. Als een stamcel gaat delen wordt aan elke dochtercel een bepaalde combinatie van gendelen meegegeven. Dus de ene B-cel krijgt (A1B1C1), de andere B-cel (A1B3C2). Elke combinatie leidt nu tot een ander functioneel gen en dus uiteindelijk tot een ander type antistof. Op deze manier kunnen dus heel veel verschillende type antistoffen worden samengesteld uit een beperkt aantal gendelen. Dit mechanisme voor de productie van een grote diversiteit aan antistoffen wordt genherrangschikking genoemd.

Figuur 2 Genherrangschikkingsmechanisme (sterk vereenvoudigd)

Omdat we verwachten dat leerlingen dit niet zelf kunnen bedenken wordt hen dit verteld. We verwachten wel dat leerlingen twee nadelen zullen onderkennen van genherrangschikking. Als ze het genherrangschikkingsmechanisme begrijpen zullen ze inzien dat elke B-cel maar één type receptor kan aanmaken en dat dus de trefkans tussen een B-cel met juiste receptor en het antigeen heel gering is. De docent geeft vervolgens dat ze dit probleem in de volgende stap gaan oplossen. Het tweede nadeel is de enorme verspilling waartoe dit mechanisme leidt. Er worden immers blind een heleboel verschillende B-cellen aangemaakt met elk receptoren van een andere specificiteit. Maar alleen de B-cellen met receptoren met de juiste specificiteit worden geselecteerd de rest gaat weer ten gronde en is voor niets aangemaakt. De docent kan aangeven dat dit nadeel echter onvermijdelijk is omdat, zoals eerder is beredeneerd, gericht aanmaken van antistoffen niet mogelijk is.

Resultaten geïllustreerd en samengevat
Het onderwijsleerproces is grotendeels verlopen zoals verwacht. Alle groepjes komen in de groepsbespreking middels afweging van alternatieven uit een op soort gericht instructiemechanisme (tabel 4). Groepje 1 gaat echter een stap verder dan verwacht. Zij beschrijven in detail hoe bij een gericht instructiemechanisme DNA kan worden aangemaakt en komen daarbij uit op een soort genherrangschikkingsmechanisme (!). In protocol 5 wordt een gedeelte van het ontwerpproces van dit groepje weergegeven.

Protocol 5: Groepsbespreking groep 1 stap 4
D=docent
PB: Oké. De oplossing is: Geheugencellen! Als er ooit één in aanraking is geweest met een antigeen waar die op dat moment effe geen antistoffen voor kan maken.
JR: Hoe doe je dat bij de eerste aanraking?
PB: Ja nou, bij die eerste aanraking wordt ie dan een beetje ziek van, ofzo. En dan maakt ie snel die antistof.
JR: Maar hòe maakt ie die antistof, daar gaat het toch om?
AK: Ja, dan is die structuur of zoiets die wordt afgemeten, en die B-cel maakt dan zo’n anti-stof. Nou, dan wordt die ziekte bestreden, zeg maar. Daar kun je dan even ziek van worden, maar die structuur die wordt wel onthouden, door geheugencellen.
(…)
D: Wat hebben jullie tot nu toe bedacht
PB: Wij hebben een B-cel die het antigeen kan opmeten, daar dan een antistof voor maakt en vervolgens dat onthoudt voor een volgende keer.
D: Zit er nog een nadeel aan deze oplossing
AK: Ik ben bang van wel
JR: Ja, die kan dan ook antistoffen maken tegen eigen cellen.
MV: Nou dan moet je ze (antistoffen: F.J) allemaal klaar hebben liggen ofzo.
PB: Ja maar dat kan dus niet.
MV: Ja, want het zijn steeds verschillende.
AK: Maar hij kan ze niet onderweg maken, want dan zou die ze ook voor z’n eigen kunnen maken.
MV: Ja hij moet ze dus, op de een of andere manier moet hij die antistoffen uit elkaar zien te houden van zichzelf en van bacteriën.
AK: Ja.
PB: Maar hoe. Maar hij kan ze dus wel maken, maar hij moet ze niet kunnen vervormen. Hij moet niet…
MV: Daar moet dus iets tussen zitten. Waardoor het wel kan.
AK: Heeft ie niet, een af andere code of zo, met alle dingen erop, waar je allemaal verschillende dingen mee kan maken, behalve die van zichzelf.
P/A/M: (tegelijk) DNA!
(..)
PB: Nou, dan hebben we ’t toch?? Dus effe samenvatten hè, dus er komt een bacterie aan, lbrlbrllbrlm, komt een macrofaagje aan en die heeft vier of twintig, weet ik veel, van die …
JR: Maar niet de goeie.
PB: Van die receptoren. Maar niet de goeie, ja. Dan komt de B-cel die antistofjes maakt. Die B-cel die gaat onderzoeken en zo, dit en dat, dan kijken..
AK: Welk DNA hij moet hebben voor dat stekkertje.
PB: Ja oke. En dan komt ie d’r achter het een bacterie is en dan maakt ie een antistof. En komt ie d’r achter dat het een eigen cel is, dan doet ie niks.
(..)
JR: Hij kan toch nooit van z’n leven al die codes hebben?
P/A/M: (tegelijk) Nee-éé.
AK: Nee, maar je kunt combinaties maken. Net zoals met T, C, G, en A of zo. En dat ie daar die codes mee kan maken, behalve z’n eigen.
MV: Oh bedoel je het zo.
AK: Ja.
D: Jullie zitten warm. Heel warm.
(gelach)
AK: Snap je?
MV: Ja, ik snap het niet helemaal, want welke kan hij dan niet maken?
AK: Ik bedoel hij heeft verschillende onderdeeltjes, zeg maar bouwstenen, waarmee die de code kan maken voor de bijpassende antistof. Maar hij heeft niet de bouwstenen waarmee hij de code kan maken die hij zelf heeft. Snap je?
MV: Ja.
AK: Ja nou ’t is heel handig. Nou en dan komt er een bacterie aan en die B-cel ziet dat daar een AAT voor nodig is, zal ik maar zeggen. Z’n eigen cellen hebben allemaal dit, bijvoorbeeld DDD. Hij kan dat niet maken.
MV: Ja, ja. Dat zou kunnen. Maar stel dat dan die eigen cel muteert. Dan krijg je dus bijvoorbeeld AAA.
PB: Maar het risico van mutaties dat zit er gewoon altijd in, ik bedoel welke oplossing je ook bedenkt, dat is altijd.

In de klassikale evaluatie heeft de docent met de leerlingen, zoals gepland, de gerichte overdracht van informatie van antigeen naar DNA geproblematiseerd. Leerlingen realiseren zich de moeilijkheid van deze informatieoverdracht en concluderen dan ook dat variatie genereren dus niet gericht en maar willekeurig (blind) moet verlopen. De docent heeft vervolgens in het tweede deel bij de uitleg van genherrangschikking verwezen naar de oplossing van groep 1 die in feite het principe van dit mechanisme al zelf hadden bedacht. Na uitleg van het genherrangschikkingsmechanisme blijken leerlingen zoals verwacht het trefkansprobleem te onderkennen.

Protocol 6: Klassikale evaluatie stap 4 
D= docent
D: Er worden dus voortdurend door die stamcel nieuwe B-cellen aangemaakt, die zijn allemaal verschillend, dat gebeurt gewoon at random, dus gewoon ‘blind’ gaat dat, hij maakt er willekeurig een heleboel aan.
CL: Maar hoe weet ie dat dan?
D : He?
CL: Ja maar stel daar komt een macrofaag en die komt die bacterie tegen en hoe weet ie dan dat ie juist die B-cel er naar toe moet. Dat die de juiste receptor heeft? Hoe vinden die elkaar?
D: Nou, dat weet ie niet. Dat gaat dus toevallig. Die B-cel die moet die bacterie tegenkomen. En als ie’ m tegenkomt, dan gaat ie meerdere van deze antistoffen aanmaken, en die bindt aan het antigeen van de bacterie en de macrofaag kan de bacterie vervolgens opvreten. Maar dat weet ie dus niet van te voren. Dat is namelijk het volgende probleem: hoe zorg je dat die ’trefkans’ groot genoeg is? Ja? Dus dat ie ‘m inderdaad tegenkomt. Als ie ‘m niet tegenkomt dan heb je hier al dat werk voor niks gedaan. Ja?

Leerlingen onderkennen ook het andere verwachte nadeel van het variatie-selectiemechanisme: er wordt veel voor niks aangemaakt. In tegenstelling tot verwacht wensen enkele leerlingen zich echter niet bij dit nadeel neer te leggen en leidt dit nadeel toch weer tot een heroverweging van een gerichte instructiemechanisme. Leerlingen onderkennen namelijk niet alleen het trefkansprobleem maar realiseren zich ook de consequenties hiervan: als je niet de juiste B-cel kunt aanmaken of als de bacterie de betreffende B-cel niet tegenkomt wordt je “kei-ziek’ (zie protocol 7)’.

Protocol 7: Vervolg klassikale evaluatie stap 4
D=docent
D: Nou ik heb wel een vermoeden, waarom jullie niet op dit idee zijn gekomen.
JT: Het is gewoon hartstikke omslachtig.
D: Het is omslachtig. Waarom is het omslachtig?
JT: Omdat er heel veel misschien voor niks wordt gemaakt.
MV: En als er dan een, zeg maar een heel onbekend antigeen is of zo, een nieuwe weet ik veel wat.. dan word je keiziek.
D: Als er geen antistof tegen kan worden gemaakt word je ziek ja.
PB: Ja als je het niet kan maken, maar misschien kan je dat wel, maar heb je dat op dat moment niet.
D: Ja dat is mogelijk. Het is gewoon…. een loterij, ja. Maar dan moet je je wel voorstellen, dit is een loterij waarbij miljoenen loten per dag worden uitgegeven, dus er zit vaak wel een goed lot bij, maar het blijft een loterij. Er kan namelijk niet worden gekeken, hee, deze bacterie komt binnen, dan moet ik dit maken. Zo werkt het niet.
MV: D’r wordt dus helemaal niks afgelezen?
D : D’r wordt niks afgelezen, d’r wordt gewoon gemaakt, en dan hoop je dat je ‘m tegenkomt, en als je ‘m tegenkomt, dan gaat die dus antistoffen maken.

Uit de resultaten van de toepassingsvragen (tabel 1) blijkt dat leerlingen de functie en werking van het variatie-selectiemechanisme kennen en deze kennis ook kunnen toepassen. Uit de betreffende protocollen blijkt echter dat sommige leerlingen echter nog niet overtuigd zijn waarom een variatie-selectiemechanisme beter is dan een gericht instructiemechanisme.

Verkort scenario
In de vorige stappen is een model van het immuunsysteem ontwikkeld, bestaande uit twee celtypen: B-cellen en macrofagen. De eigenschappen van en interacties tussen deze twee celtypen stonden centraal. Met het trefkansprobleem wordt de aandacht verlegd naar de locaties in ons lichaam waar deze cellen zich bevinden. We verwachten dat leerlingen een viertal deeloplossingen voor het trefkansprobleem overwegen:

• circuleren van B-cellen door het bloed.
• B-cellen concentreren op plekken waar ziekteverwekkers ons lichaam binnenkomen.
• signaalstoffen waarmee B-cellen kunnen herkennen dat er zich ergens een ziekteverwekker bevindt.
• delen van B-cellen, zodat er meerdere B-cellen met het zelfde type receptor aanwezig zijn.

We verwachten tevens dat leerlingen zich realiseren dat alleen door een combinatie van deze vier deeloplossingen het trefkansprobleem bevredigend kan worden opgelost.

 Tabel 5: Verwachte en feitelijk bedachte oplossingen en nadelen voor stap 5

In de klassikale evaluatie worden vervolgens de vier deeloplossingen nader besproken. Leerlingen wordt verteld dat B-cellen niet alleen circuleren in het bloed, maar ook in het lymfevatstelsel. De situering van het lymfevatstelsel in ons lichaam wordt kort toegelicht. Tevens wordt aangegeven dat B-cellen zich hoofdzakelijk concentreren in de lymfeklieren en dat deze lymfeklieren zich weer hoofdzakelijk bevinden op de plekken waar ziekteverwekkers ons lichaam binnenkomen. Signaalstoffen komen onder meer vrij bij beschadiging van lichaamseigen cellen als gevolg van activiteiten van ziekteverwekkers. Tot slot wordt leerlingen verteld dat deling van B-cellen ook wel klonering wordt genoemd.

Aan de hand van de volgende vraag worden leerlingen gestimuleerd om de vier deelmechanismen in samenhang te plaatsen: beschrijf wat er achtereenvolgens moet gebeuren om bacterieen onschadelijk te maken die binnenkomen bij een wondje aan je grote teen. Leerlingen zullen zich waarschijnlijk realiseren dat: (1) signaalstoffen worden afgegeven door beschadigde cellen bij de grote teen; (2) de B-cellen en macrofagen zo vanuit bloed- en/of lymfevatstelsel naar de plek des onheils worden gelokt; (3) na binding ‘juiste’ B-cel met antigeen bacterie de B-cellen gaan delen; (4) de ‘juiste’ B-cellen antistoffen gaan vormen die aan een antigeen van bacterie kunnen binden waarna macrofagen dit complex kunnen herkennen en fagocyteren.

De docent kan aangeven dat dit grotendeels correct is maar dat in werkelijkheid de B-cel na binding aan bacterie eerst verhuist naar dichtst bijzijnde lymfeklier, daar dan deelt en dat vervolgens een hele kloon van deze B-cellen van daaruit weer naar de plek des onheils verhuizen. Leerlingen moeten deze plek van deling weten voor hun eindexamen en daarom wordt ze dit hier verteld. Leerlingen kunnen echter deze ‘omweg’ met hun kennis niet functioneel verantwoorden, het is immers veel logischer om gewoon ter plekke al te delen. De plek van deling is echter wel functioneel te verantwoorden als leerlingen kennis zouden hebben over de rol en functie van een ander type cel: de Thelper-cel. Het voert echter te ver in deze lessenserie om het probleem te introduceren waar deze Thelper-cel een oplossing voor is.

De docent kan nu leerlingen vragen wat het nadeel is van het tot nu toe ontwikkelde model van het immuunsysteem. We verwachten dat leerlingen zich bewust zijn van het nadeel dat ze reeds in stap 2 formuleerde. Met dit systeem van B-cellen en macrofagen kan weliswaar effectief worden opgetreden tegen bacteriën, maar er kunnen geen virusgeïnfecteerde cellen mee worden onschadelijk gemaakt.

Resultaten geïllustreerd en samengevat
Het onderwijsleerproces is grotendeels verlopen zoals verwacht. De meeste groepjes komen in de groepsbespreking tot een mechanisme waarin vier deelfuncties worden vervuld: circuleren, concentreren, delen en signaleren (tabel 5). Protocol 8 laat zien hoe groep 2 tot het mechanisme met de vier deelfuncties komen.

Protocol 8: Groepsbespreking groep 2 stap 5
PS: Ja ik weet het niet, ik dacht misschien, sneller door het lichaam gaan of zo.
JA: Maar hoe gaan ze door het lichaam?
PS: Ja dat zou ik verder ook niet weten, ik weet het niet.
NR: Door de zwaartekracht.
JD: Door de bloedbaan. Gewoon, zorg dat ie overal komt.
JA: Met de bloedbaan mee laten circuleren. Bloed zit bijna overal. Ben je het daar mee eens?
NR: Ja.
JD: Hij blijft dan nog… De kans blijft dan nog steeds klein, want stel dat er zeg, een B4 (F.J: een B-cel met een receptor voor een bepaald type antigeen) gemaakt wordt, dan gaat die door de hele bloedbaan, dan is die kans nog veeeeeel kleiner.
(…)
JD. Ja de kans wordt nog kleiner. Want hij kan wel 100 keer rondgaan, terwijl die hem nog niet tegenkomt.
NR: Ja, maar je bent met miljoenen. Als er miljoenen zijn dan zal er heus wel een hem tegenkomen.
JA: Ja, er worden er gewoon miljoenen aangemaakt. Je moet je gewoon voorstellen dat er in elk adertje, elk haarvatje, dat ze daar allemaal een keer langskomen. Om de zoveel tijd. Anders kun je wel bezig blijven, er blijft natuurlijk altijd wel een probleempje.
NR: Ik denk dat er elke dag wel zo’n ding overal langskomt hoor.
JA: Ja en zo’n bacterie kan ook wel heééeeel eventjes blijven zitten voordat je er aan doodgaat.
JD: Maar de trefkans blijft zeer beperkt.
D: Ja. Dus zijn er nog additionele, extra dingen die de trefkans nog verder kunnen verhogen?
JD: Zie je, dat zei ik toch. Dit is niet genoeg.
JA: Additionele dingen, dus dat is wel een deel van de oplossing.
JD: Ja, hoor.
PS: Deel 1.
JA: Misschien zodra er een wond is dat al die beesten zich op een bepaalde plek laten concentreren. Zodra er een wond is.
JD: Hoe weten ze dat er een wond is?
PS: Nou waarschijnlijk als je cellen beschadigen. Is het niet zo dat als de zaak kapot gaat dat een stof wordt uitgescheiden, een soort signaaltje.
JA: Ja heel goed joh.
JD: Maar niet elke bacterie komt via een wond binnen. Dat is ook weer een probleem.
PS: En ik zit ook te denken. Als het (F.J: signaalstof) in de bloedbaan komt, dan zit de stof ook meteen in je hele lichaam, dus dat schiet niet op he. Dat schiet niet op.

In de klassikale evaluatie verliep de inventarisatie van de afzonderlijke deelfuncties en de bespreking van het complete mechanisme zoals gepland. Enkele leerlingen geven aan, zoals verwacht, welke rol B-cellen en macrofagen vervullen in het mechanisme. Enkele leerlingen realiseren zich ook dat met het tot zover ontwikkelde systeem virusgeïnfecteerde cellen niet kunnen worden aangepakt. Ze wijzen echter niet, zoals verwacht, op de onmogelijkheid van onschadelijk maken, maar op het (ook terecht) probleem van herkenning van virusgeïnfecteerde cellen. (protocol 9).

Protocol 9 Klassikale evaluatie stap 5 
D=docent
D: We hebben nu een prachtig systeem met B-cellen en macrofagen, zit daar nu nog een nadeel aan?
PB: Daar kun je geen virus mee aan.
D: En waarom kun je daar geen virus mee aan?
PB: Omdat die in de cel zitten.
D: En waarom kun je dan met een B-cel en een macrofaag geen virus in een cel aan?
PB: Omdat het een eigen cel is.
D: Ja. En als het een vreemde cel is, zou je hem dan aankunnen?
PB: Daar zit ie niet in.
JR: Er zit geen vreemd antigeen op.
D: Dat is het ja. En waarom is dat belangrijk dat er een vreemd antigeen is?
JR: Anders kun je er niet op reageren, dan heb je er geen receptoren voor.

Uit analyse van de resultaten van de toepassingsvragen blijkt dat een aantal leerlingen één aspect van gewenste kennis niet beheersen. Enkele leerlingen blijken er toch vanuit te gaan dat de B-cel ter plekke deelt en niet eerst naar de lymfeklieren verhuist alvorens te delen.

Verkort scenario
Nu leerlingen effectieve afweer tegen bacteriën hebben ontworpen gaan ze in deze laatste stap na hoe kan worden opgetreden tegen virusgeïnfecteerde cellen. Eerst vraagt de docent de leerlingen waarom een virusgeïnfecteerde cel eigenlijk onschadelijk moet worden gemaakt. Je zou namelijk ook kunnen wachten totdat de virussen de cel weer verlaten en vervolgens deze vrijgekomen virussen aanpakken met B-cellen en macrofagen. We verwachten dat leerlingen zich realiseren dat in dat geval de virussen zich al weer vermeerderd hebben, en dus het risico voor een volgende infectie wordt vergroot. Leerlingen zullen zich waarschijnlijk ook realiseren dat de virusgeïnfecteerde cel eerst zal moeten worden herkend voordat deze onschadelijk kan worden gemaakt. In groepsbespreking gaan leerlingen dan ook na hoe een virusgeïnfecteerde cel kan worden herkend en tijdelijk onschadelijk kan worden gemaakt.

We verwachten dat leerlingen zich zullen realiseren, middels afweging van alternatieven (tabel 6) dat viruseiwit niet kan worden herkend in de cel en dat virusherkenning dus buiten de cel moet plaatsvinden door een cel met specifieke receptoren. Het viruseiwit zal daartoe dus eerst aan de buitenkant van de cel moeten worden gepresenteerd. We verwachten verder dat leerlingen zich realiseren dat na herkenning de virusgeïnfecteerde cel deze onschadelijk kan worden gemaakt door deze lek te prikken.

 Tabel 6: Verwachte en feitelijk bedachte oplossingen en nadelen voor stap 6

In de klassikale evaluatie vertelt de docent dan dat viruseiwit inderdaad door zogenaamde MHC-moleculen wordt gepresenteerd aan het oppervlakte van de virusgeinfecteerde cel (figuur 1). Als nu een zogenaamde Tkiller-cel dit antigeen herkent, scheidt deze een stof af, perforine, waarmee gaten worden gemaakt in het celmembraan van de virusgeïnfecteerde cel. De docent vraagt vervolgens aan leerlingen wat er zou kunnen gebeuren als er door late detectie toch onverhoopt virussen zouden kunnen vrijkomen, uit de lekgeprikte cel. Waarschijnlijk realiseren leerlingen zich dan dat macrofagen met hulp van B-cellen deze vrijgekomen virussen vervolgens kunnen fagocyteren.

Vervolgens vraagt de docent hoe voor al die verschillende virale antigenen Tkiller-cellen met juiste receptoren kunnen worden aangemaakt. We verwachten dat leerlingen zich dan realiseren dat deze variatie aan Tkiller-cellen evenals bij B-cellen door middel van genherrangschikking in stamcellen kan worden aangemaakt. Vervolgens wordt leerlingen gevraagd hoe dan de trefkans kan worden vergroot tussen een Tkiller-cel met de juiste receptor en virusgeinfecteerde cel. We verwachten dat leerlingen hier ook een soortgelijke oplossing als voor trefkansprobleem bij B-cellen zullen bedenken: concentratie in lymfeklieren, circulatie in bloed en lymfestelsel, signaalstoffen, en selectieve klonering na contact met de virusgeïnfecteerde cel. De docent bevestigd deze oplossing en vermeldt erbij dat selectieve klonering van een Tkiller cel evenals bij de B-cel pas plaats vindt in de lymfeklier.

Resultaten geïllustreerd en samengevat
De klassikale introductie is verlopen zoals verwacht. Leerlingen blijken zich inderdaad te realiseren waarom virusgeïnfecteerde cellen onschadelijk moeten worden gemaakt.

Protocol 10: Klassikale introductie stap 6
D = docent
D: Waarom hebben we eigenlijk een aparte cel nodig die dit oplost? Kunnen we niet gewoon zeggen: Nou, dat virus komt hierin, die vermenigvuldigt zich, op een gegeven moment knapt die cel weer en komen de virussen vrij, en als ze vrij komen, wat kan er dan gebeuren?
JT: Dan kunnen ze in de volgende cel gaan zitten.
D: Dat is een nadeel, ze gaan in de volgende cel zitten. Maar als ze vrij komen kunnen ze dan wel worden aangepakt?
JT: Ja, want dan kan dit hele systeem ze gewoon aanpakken. Dan kunnen er antistoffen worden gemaakt en die macrofaag kan dan zo’n antistof plus virus opvreten.
D: Dus als ze al vrijkomen heb je geen probleem? Waarom moet je er dan toch iets mee doen, met deze cel?
JT: Ja, om ze niet te laten vermenigvuldigen
D: Precies.
MV: Ja anders verspreidt het zich toch.
D: Ja, anders is het vechten tegen de bierkaai.

De groepsbesprekingen zijn echter heel anders verlopen dan verwacht. Omdat stap 4 veel langer heeft geduurd dan verwacht, was er voor stap 6 veel minder tijd, in het bijzonder voor de groepsdiscussie. De leerlingen hebben maar enkele minuten (!) de tijd gekregen om oplossingen en nadelen te bedenken. De groepjes realiseerden zich dat herkenning nodig is, maar geen van de groepjes kiest het verwachte herkenningsmechanisme. De meeste komen in de gegeven tijd niet verder dan signaalstoffen afgifte.

Protocol 11: Groepsbespreking groep 4 stap 6 
FH: Zeg het maar, iemand.
RH: Nou zullen we eerst effe herkenning doen?
AR: Nou, ik heb als oplossing dat de cel waarin de virus inzit, dat die seintjes uitgeeft.
FH: Red light Ieieieh.
AR: Dat was toch net ook bij die bacterie, daar kon die beschadigde cel ook een lokstof uitscheiden.
FH: Dus dan wordt ie door die seintjes herkend.
RH: Ja, dat zou wel eens kunnen ja. Ja dat heb ik eigenlijk ook.

De meeste groepjes realiseren zich wel dat eenmaal herkende virusgeïnfecteerde cellen onschadelijk kunnen worden gemaakt middels lekprikken. Het mechanisme van herkenning en onschadelijk maken door Tkiller-cellen is in de klassikale evaluatie wel behandeld zoals gepland. Wegens tijdgebrek was het niet mogelijk dit opnieuw met leerlingen op te bouwen. De docent heeft verder wel de consequenties van specifieke herkenning met de leerlingen doorgenomen, maar heeft niet verteld dat Tkiller-cellen viraal antigeen eerst lymfeklieren moeten transporteren alvorens selectieve klonering kan plaatsvinden.

Uit de resultaten van de toepassingsvragen blijkt dat leerlingen grotendeels adequate kennis hebben over de functie en werking van Tkiller-cellen. De meeste leerlingen realiseren zich echter niet dat de Tkiller cellen eerst naar de lymfeklieren moeten alvorens te delen. Bovendien kan op grond van de beschikbare data niet worden vastgesteld of leerlingen hun adequate kennis over herkenning van virusgeinfecteerde cellen door Tkiller-cellen ook functioneel kunnen verantwoorden.